New York 2023. Trois ans après les premiers événements survenus à l'archipel de Lingshan (voir Crysis), New York est la cible d'une épidémie mortelle qui frappe la population. Le virus, appelé « virus Manhattan », a été répandu sur la population par les « Ceph », la race alien découverte sur les îles Lingshan, et plonge la ville dans le chaos. Le gouvernement a demandé à Hargreave-Rasch Biomedical, sa filiale d'armement Crynet System et sa filiale paramilitaire privée C.E.L.L. (Crynet Enforcement & Local Logistics) de sécuriser New-York suite à l'établissement de la loi martiale dans la ville.